IgE 阻害薬

インタープロテインは、IgEのCε3ドメインとFcεRIα鎖のα2(D2)ドメインの結合を阻害する化合物をデザインし、データベースから41,169個の化合物を選択しました。ドラッグライクネスの判定を含む複数のステップを経て、最終的に124個に絞込み、化合物の評価を実施しました。

すなわち、FcεRIα鎖を定常的に発現するラット好塩基球性白血病細胞株(RBL-2H3)を樹立し、ヒトIgEで刺激した際の脱顆粒を指標として化合物を評価しました。基質としてp-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucopyranoside(PNAG)を使用し、培養上清中のβ-hexosaminidaseの酵素活性を測定することにより、脱顆粒の程度を定量化しました。その結果、ヒトIgE刺激によって誘発される脱顆粒を濃度依存的に阻害する活性化合物を見出しました。その一部はSPR法またはNMR法にて、IgEに結合することが確認されました。さらに、重水素置換質量分析法により、活性化合物が、想定結合部位を含む酵素消化IgEフラグメントに結合することも判明しています。

低分子IgE阻害薬は重症度の高い気管支喘息のみならず、中等度もしくは軽度の気管支喘息、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、およびアレルギー性鼻炎(いわゆる花粉症を含む)の治療にも寄与すると期待されます。