プラットフォーム技術

Helix-loop-helix立体構造規制ペプチド

公立大学法人 大阪府立大学の藤井郁雄先生（学長補佐、大阪府立大学キーパーソン教授・薬学博士、大阪府立大学ケミカルバイオロジー研究所・所長）により開発された、中分子医薬として優れた特徴を有する、新しい形態のペプチドです。

3.5kDaの新しい中分子医薬モダリティ

Helix-loop-helixペプチドは抗体と同様にターゲットに対する高い結合力とタンパク質間相互作用阻害活性を示します。

Helix-loop-helix ペプチドは、その名の通り、2つのαへリックスとそれを接続するループからなる特徴的な構造をもつ約3.5kDaのペプチドで、αへリックス同士がロイシン・ジッパーに似た結合様式で相互作用し、非常に安定な構造を取ります。これまでの研究結果から、helix-loop-helix ペプチドはターゲットに対する非常に高い結合活性を有し、低濃度でタンパク質間相互作用を阻害することが分かっています。

分解耐性、無抗原性、2重特異性

Helix-loop-helixペプチドは,そのサイズと構造に由来するドラッグ・モダリティーとしての優れた特徴を有しています。

Helix-loop-helixペプチドはロイシン残基による疎水性相互作用により二つのへリックスが非常に安定な構造と取り、これにより血中におけるタンパク質分解に対しても非常に高い抵抗性を示します。また、 helix-loop-helixペプチドに抗原性がないことが明らかとなっており、二つの利用可能な結合ドメインを利用した二刀流の機能を有するペプチドの開発も可能です。

＞10¹⁰ 通りを超えるペプチドからなるライブラリー

Helix-loop-helixペプチドに最適化された独自の変異導入法により, 10¹⁰ 通りを超えるペプチドからなるライブラリーを用いてスクリーニングを行います。

このペプチド・ライブラリーサイズは、通常の低分子化合物ライブラリーに比べて2-3桁大きいものです。また、ファージ・ディスプレイ法により簡便にスクリーニングすることが可能です。我々はすでに、いくつかの非常に多様性に富んだライブラリーを構築しており、直ちにターゲットのタンパク質に対してスクリーニングを行うことができます。また、新規標的の特性を踏まえて、新たなライブラリーを構築することも可能です。さらに、ターゲット部位がαーへリックスである場合には、α－へリックスをhelix-loop-helix上に移植する合理的デザイン法により結合するペプチドを同定することも可能です。

100% の成功率

新たなライブラリーにより、当社ペプチド技術はさらなる飛躍を遂げ、より効率的・効果的な技術へと生まれ変わりました。

製薬会社とのプロジェクトを通じ、我々は、 helix-loop-helix ペプチドの結合に寄与するアミノ酸残基の数を増やし、より多様性に富んだ変異導入を行うことに成功しました。これまでのところ、これらの新しいライブライリーを用いて、100％の成功確率でヒット・ペプチドを取得することに成功しています。 Helix-loop-helix ペプチドを用いれば、構造情報の無いタンパク質もターゲットとすることが可能です。

n ~ pM

進化したテクノロジーによりナノモル以下の範囲の高活性ペプチドを創出できます。

Helix-loop-helixペプチド技術においては、コンスタントに数十ナノモルの高活性をもつペプチドを取得することに成功しています。また、幾つかのケースでは数十ピコモルの非常に高い活性を有するペプチドの取得にも成功しています。

ドラッグ・デリバリー

腫瘍関連タンパク質をターゲットとするペプチドが、実際に腫瘍に局在することを観察しました。

Drug delivery system (DDS) は近年の創薬分野の主要な焦点の一つであり、当社はペプチド技術を用いたこの分野での共同研究を積極的に進めたいと考えています。 当社の行った薬物動態研究では、腫瘍細胞から大量に放出されるタンパク質をターゲットとするペプチドが、実際に腫瘍に局在することがマウスで確認されました。高活性の抗がん剤などと結合させることにより、有効性と安全性のバランスに優れた抗がん剤を生み出すことが可能になります。