Notch1 阻害薬

Notchシグナルは多くの細胞の生存、増殖、および分化に深く関わっており、サイトカイン／チロシンキナーゼ、Wnt、TGF-βファミリー／Smad、ヘッジホッグ、およびインテグリンと共に、個体発生にも関与しています。一方、Notchシグナルの異常は、発がん、がん細胞の増殖、およびがん幹細胞の生存にも関わっていることが明らかとなっています。

インタープロテインは、新しいクラスの抗がん剤の開発を目的として、Notch阻害薬の探索的研究を開始しました。Notchには1から4の4つのクラスがありますが、インタープロテインは、消化管障害に関連した下痢などの重篤有害事象の発現を避けることを念頭に置き、Notch1を選択し、阻害剤の分子設計の標的としました。

Notch1は、通常、細胞表面上に発現していますが、γ-セクレターゼにより切断され、その細胞内ドメイン、Notch intracellular domain（NICD；RAMANKとも呼ばれます）が核内でRBP-Jk およびMAML-1と結合し、安定な複合体（ヘテロ3量体）を形成します。インタープロテインは、この複合体の形成を阻害することが期待される化合物をデザインしました。